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苯丙酮尿症的治疗方法进展
苯丙酮尿症在1934 年由挪威科学家Folling 首次发现，并将其命名为“苯丙酮尿性智力发育不全”。苯丙酮酸随尿液排出形成苯丙酮尿，由此该病被称为苯丙酮尿症。
（一）限制苯丙氨酸摄入疗法
1.饮食疗法
自1953年Bickel等将低苯丙氨酸饮食疗法用于治疗 PKU患者，至今仍是该病有效的治疗手段。目前，市场上有许多为PKU患者特制的药食，如无苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉等，患者体内所需蛋白质80％来自于该人工合成氨基酸药食，其余由天然低蛋白食物供给。该治疗方法需要终身坚持。PKU患者在采用饮食疗法时应注意补充其他必需氨基酸、维生素、矿物质及微量元素，以保证营养物质的均衡摄入。
2.糖巨肽（GMP）疗法
糖巨肽是来自源于干酪乳清的天然蛋白质，其苯丙氨酸含量低，但富含缬氨酸、异亮氨酸和苏氨酸等人体必需氨基酸，也可作为患者低苯丙氨酸食物的来源。含有GMP的食物比传统的低苯丙氨酸食物口味好，易被患者接受，因此患者对饮食的遵循性更好，但是具有免疫性不明确且缺乏长期食用的临床安全性数据等缺点。
3.大中性氨基酸法
大中性氨基酸包括支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨基酸)和芳香氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸)等，这些大中性氨基酸可与苯丙氨酸竞争性，与脑部L型氨基酸运载体结合，抑制苯丙氨酸通过胃肠黏膜和血脑屏障，进而降低苯丙氨酸在胃肠道的吸收和减少其进入脑部的量。故通过饮食增加血液中其他LNAA的浓度，也成为治疗PKU的一种方法。
目前，有2种LNAA的配方：一种是PreKunil 配方，包含L-酪氨酸、色氨酸等氨基酸，该配方主要是竞争性抑制苯丙氨酸进入脑内，使患者脑中苯丙氨酸浓度降低，但是血液中苯丙氨酸浓度仍较高。因此，该方法一般不建议处于生殖年龄患者、妊娠期患者和儿童患者使用。另一种是NeoPhe配方，该配方是在PreKunil的基础上添加了赖氨酸，主要是通过竞争性抑制苯丙氨酸被胃肠道吸收，从而降低血液和脑中苯丙氨酸的浓度。
采用LANN治疗时，患者体内所需蛋白质20%~25%由LANN提供，其余均由天然低苯丙氨酸食物供给，该方法可降低苯丙氨酸饮食疗法的遵循，但该方法一般推荐成人患者使用。该方法缺乏长期临床试验数据，需进一步研究来证明其治疗结果的安全性和有效性。
需要注意的是，糖巨肽和大中性氨基酸对PKU没有治疗作用，只是控制饮食的辅助方法。产品本身临床研究空白，作用功能有限，商家常常夸大宣传，避开其副作用不谈，希望亲友们保持清醒，认真辨别。
（二）酶替代疗法
酶替代疗法不能完全治愈PKU的基因缺陷，只是帮助身体代谢phe，类似于糖尿病治疗中使用的胰岛素注射剂。
1.BioMarin拜马林制药公司Palynziq（pegvaliase）注射液
2018年5月获FDA批准，在北美上市，该注射剂适用于当前治疗无法控制其血液Phe浓度、16岁及以上苯丙酮尿症（PKU）患者，降低其血液Phe水平，价格昂贵（个例数据保险负担部分费用后，个人支付3000美金/月），在治疗第一年内剂量向上滴定的过程中，频繁发生过敏反应。
2.合成学生物公司synlogic的SYNB 1618、SYNB1934
SYNB1618是一个口服人造酶的人工合成药物，用于消耗多余的苯丙氨酸。
2021年9月，该公司公布了临床 在临床健康人体中，服用药剂达到标注5的计量，血浆PHE降低20%。现在开始了二期临床。并在SYNB1618的基础上进化了一种合成进化药物SYNB1934，其代谢能力提高了2倍，开始申请新药临床研究申请。
药物上市需要进行4期临床试验，前3期在上市前进行，第4期在上市后进行，每期试验基本需要5年左右的时间。且药物上市需要大量研究资料，不仅包括临床试验资料，所以，临床试验结束后，距离药物上市依然有几年的等待期。
（三）基因疗法
1. BioMarin拜马林制药公司BMN307
BMN 307是一种AAV5-苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因疗法，旨在使PKU患者血液苯丙氨酸（Phe）浓度正常化。
2021年8月，候选基因疗法BMN 307治疗苯丙酮尿症的新药临床研究（IND）申请和临床试验申请（CTA）分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）和英国药品与保健品管理局（MHRA）批准。
2. 基因药物公司Homology Medicines的HMI-102
HMI-102适用人群18-55岁PKU患者
单次注射HMI-102通过上调苯丙氨酸羟化酶（PAH）酶的活性，降低血清苯丙氨酸（Phe）和增加酪氨酸。HMI-102还可以降低脑Phe和5-羟色胺代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）的水平，刺激黑色素的产生。
2019年4月，Homology公司宣布 FDA 批准HMI-102治疗PKU的新药临床研究（IND）申请。在此之前，FDA和欧洲药物管理局（EMA）授予HMI-102 在美国和欧盟使用人造血干细胞源性腺相关病毒 AAVHSC15治疗PAH缺乏（PKU的主要病因）的孤儿药资格认定。
苯丙酮尿症发现了近百年，近代以来，医药生物科技迅速发展，我们心存希望；千头万绪，落到生活中，还是特奶、特食、测血值。仰望星空，脚踏实地，亲友共勉！